Piersi i jajniki, czyli rak i święto błaznów

Słynnego Terlika chyba nie trzeba nikomu niestety przedstawiać

Śledzicie prasę codzienną? Tygodniki opinii? A może hobbystycznie spoglądacie w Otchłań, by rejestrować co nowsze wybryki publicystów takich portali jak Fronda? Jeśli tak, musieliście zaobserwować kolejny odcinek rozpoczętej w 2013 roku awantury wokół chirurgii profilaktycznej, konceptu, który dla medycyny nie jest niczym nowym, nieustannie za to zdaje się zaskakiwać niektórych komentatorów internetowych. W związku z tym, że choć osobny artykuł o chirurgii profilaktycznej jako takiej być może kiedyś się na blogu pojawi, w tej konkretnej sprawie nie chce mi się tworzyć nowego tekstu, pozwolę sobie przypomnieć tekst archiwalny, który powstał na fali shitstormu w roku 2013. Z drobnymi uzupełnieniami – vide komentarz ulubionego polskiego publicysty katolickiego otwierający wpis.

Najnowszym przebojem internetu jest zabawa w samozwańczego specjalistę onkologa. Jako że rzecz dotyczy biustu (obecnie też jajników), czyli sfery, było nie było, okołoseksualnej, ogólne poruszenie jest bardziej zauważalne w tej nieco bardziej prawostronnej części sieci, jednak generalnie do rozrywki ochoczo przyłączyli się internauci z najrozmaitszych środowisk.

Sprawa zaczęła się dość niewinnie. Przy codziennym porannym przeglądzie prasy ledwie zwróciłam na nią uwagę. Znana aktorka z uwagi na rodzinne uwarunkowania zdrowotne (rak jajnika u matki, rak piersi u ciotki) wykonała zalecane w takiej sytuacji badania genetyczne. Okazało się, ze jest nosicielką mutacji w genie BRCA1 dramatycznie zwiększającej ryzyko raka piersi, w związku z czym podjęła decyzję o profilaktycznej mastektomii. Bywa, pomyślałam; cenne jako przyczynek do publicznej dyskusji o profilaktyce onkologicznej, pomyślałam. I poszłam do pracy. Potem do drugiej pracy. Gdy trafiłam do domu, o kwestii już nie pamiętałam.

Przypomniał mi o niej internet – dość szybko i w nader dosadny sposób. Otóż szanowny pan senator-były-wiceminister zdrowia, Piecha postanowił publicznie zrobić z siebie pajaca, popisując się — również publicznie — niedoborami w swej wiedzy medycznej (przypominam — pan senator-były-wiceminister zdrowia, to z wykształcenia lekarz, ginekolog zresztą, więc z tematem biustów poniekąd teoretycznie obeznany). Zademonstrował publiczne zdegustowanie postępowaniem aktorki, wydrwił je jako absurdalne i uznał za happening artystyczny.

Rak piersi bywa niekiedy dość drastyczny; Wikimedia, Emmanuelm; CC BY 3.0

„To bardzo zły kierunek, bo my walczymy o profilaktykę i mammografię. Po co profilaktyka i mammografia? Ciurkiem na szybko badać antygen rakowy, obcinać — za przeproszeniem — piersi, wstawiać implanty i sprawa załatwiona” — grzmiał. “Mamy do czynienia z pewnym eventem, dramatycznym eventem dotyczącym amputacji całkowitej gruczołów piersiowych — mówił Piecha w studiu TOK FM. — Nikt z powodu np. możliwości zachorowania na siatkówczaka oka, mówiąc bardzo brzydko, nie wydłubuje oka, nie usuwa gałki ocznej” — burzył się. Głupio, oj głupio. A jeszcze głupiej następnego dnia przepraszał, pisząc, iż opinię swą, choć budowaną na własnej wiedzy medycznej, ubrał w niewłaściwe słowa. Dlaczego głupio? Bo podkreślił tym tylko dziury ewidentnie w tej wiedzy ziejące. Profilaktyczna mastektomia (a także — o zgrozo! — adneksektomia, czyli usunięcie przydatków) wśród standardowo stosowanych w sytuacji podobnej do opisywanej znajduje się już od dawna. To wiedza obecna nie tylko w aktualnym specjalistycznym piśmiennictwie; nie tylko w fachowych specjalistycznych podręcznikach. To element podstawowej wiedzy medycznej przekazywanej w studenckich skryptach, zatem głupio trochę reagować na nią jak na jakieś niezwykłe, niespotykane dziwactwo. Trochę wstyd, powiedziałabym, gdy się jest lekarzem.

Wstyd senatora-byłego-wiceministra Piechy (czy też raczej smutny jego brak) to jedno, internetowe szambo, które wylało w kolejnych godzinach i dniach — drugie. Nagle tysiące użytkowników internetu poczuło się ekspertami w dziedzinie patologii i onkologii. Setki domorosłych sieciowych mędrków poczuło się uprawnionymi do wyrażenia opinii na temat sensu, właściwości czy poprawności wysokospecjalistycznej procedury medycznej. Oczywiście bez choćby próby wykonania drobnego wysiłku i zdobycia odrobiny wiedzy na poruszany temat, za to nader kategorycznie i z olbrzymią pewnością siebie. Smutne. Żałosne. Niesmaczne. Święto błaznów.

Lokalizacja genu BRCA1 zaznaczona na zielono; Wikipedia; domena publiczna

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym kobiet — w Stanach Zjednoczonych rozpoznaje się ok. 212 000 przypadków rocznie i notuje ok. 41 000 zgonów (http://www.cdc.gov/cancer/breast, dane za 2009 rok); w Polsce w roku 2009 odnotowano 15 784 przypadki i 5226 zgonów z tego powodu (Krajowa Baza Danych Nowotworowych). Najczęstsze nowotwory zazwyczaj skupiają na sobie szczególnie wiele uwagi tak opinii publicznej, jak i badaczy czy lekarzy. Nie inaczej jest z rakiem sutka, czego odprysk mieliśmy właśnie okazję zaobserwować. Wcześnie zauważono, że w niektórych przypadkach można zauważyć szczególną podatność rodzinną na ten nowotwór i już w latach siedemdziesiątych zaczęto dyskutować koncepcję profilaktyki chirurgicznej w przypadkach kobiet z grup wysokiego ryzyka, jednak strzelanie na ślepo nie mogło przynieść korzystnych rezultatów. Przełomem okazało się dopiero opisanie i sklonowanie genu BRCA1 (i 2, ale to „jedynki” dotyczy aktualna histeria medialna) we wczesnych latach dziewięćdziesiątych oraz wprowadzenie opartego oń poradnictwa genetycznego. Mutacje znajdującego się na chromosomie 17 genu BRCA1 (odpowiedzialnego m.in. za procesy naprawy DNA), jak się okazało, są związane z pojawieniem się w ciągu życia nosicielki raka piersi z prawdopodobieństwem od ok. 60% do nieomal 90% oraz raka jajnika z prawdopodobieństwem rzędu nawet 45-60%. Wpływają też (w mniejszym już stopniu) na wzrost ryzyka zachorowania na cały wachlarz innych nowotworów złośliwych (np. raka jajowodu, trzonu macicy, trzustki), jednak to właśnie pierś i jajnik są głównym zagrożeniem. Przy czym nie zrozumcie źle — nie chodzi o 60-90-procentowy wzrost ryzyka w stosunku do ryzyka populacyjnego — spośród dziesięciu kobiet z mutacją BRCA1 u 6-9 rozwinie się rak sutka, u 5-6 — rak jajnika, co więcej, rozwinie się dużo wcześniej niż u pacjentek onkologicznych z niezmienionym genem. Rak piersi u nosicielki nie będzie też „statystycznym” rakiem piersi — raki związane z mutacją w BRCA1 poza tym, że rozwijają się dużo wcześniej, częściej atakują oba gruczoły, charakteryzują się również wyższym stopniem złośliwości histologicznej, wyższą aktywnością proliferacyjną (ich komórki intensywniej się mnożą) i częściej w momencie wykrycia towarzyszą im już przerzuty w węzłach chłonnych. Wiążą się z gorszą przeżywalnością niż tzw. raki sporadyczne („nierodzinne”).

Rak piersi na przekroju – to ta właśnie położona w centrum preparatu biaława, zaciągająca otaczającą tkankę tłuszczową struktura; John Hayman, domena publiczna

Skąd rozrzut w danych liczbowych opisujących ryzyko? Gen BRCA1 jest genem dość rozległym, a spektrum jego mutacji jest duże — poszczególne mutacje mogą się różnić stopniem związanego z nimi ryzyka (stopniem penetracji), co z kolei przekłada się na różnice w szacunkach dla poszczególnych populacji, a także w zaleceniach dotyczących stosowanych w różnych populacjach testów. Polska jest akurat dość jednorodnym pod tym względem krajem — ok. 90% mutacji BRCA1 stanowi jedna z trzech następujących — 5382insC, C61G i 4153delA (kodowanie opisuje miejsce i typ zmiany), co znacząco ułatwia przeprowadzanie testów i prognozowanie. Ryzyko modyfikowane jest też przez inne czynniki genetyczne – chociażby zmienność genu receptora androgenowego. Kolejną kwestią jest wpływ czynników środowiskowych na sam proces nowotworzenia. Dobrze udokumentowany jest tu chociażby wpływ hormonalnej antykoncepcji doustnej — zwiększającej (zwłaszcza w przypadku starszych preparatów) ryzyko rozwoju raka piersi, jednak jednocześnie zmniejszający prawdopodobieństwo rozwoju raka jajnika. Z hormonami związane są też „okołoreprodukcyjne” czynniki wpływające na rozwój raka sutka, jak wczesna ciąża czy karmienie piersią. Wspomina się o wpływie palenia tytoniu, otyłości czy promieniowania jonizującego, jednak te sugestie są dużo słabiej udokumentowane.

Wbrew internetowym legendom mutacje BRCA1 nie są zjawiskiem masowym. Częstość (przynajmniej tych klinicznie istotnych) jest, oczywiście, różna w różnych populacjach, jednak — z wyjątkiem pewnych konkretnych grup etnicznych — oscyluje wokół 0,1-0,3% populacji. Spośród grup odbiegających od tych statystyk najczęściej chyba wymienia się Żydów aszkenazyjskich — u nich problem dotyczy ok. 1% badanych — oraz Islandczyków z częstością 0,6-procentową. W Polsce wedle aktualnych szacunków powinno być około 100 tysięcy nosicielek, jednak znakomita większość z nich nie jest swojego nosicielstwa świadoma — wykrytych przypadków mamy obecnie mniej więcej 5 tysięcy.

I kwestia być może najważniejsza — czyli co można zagrożonym kobietom zaoferować. Postępowanie medyczne w przypadku osób obciążonych genetycznie obejmuje profilaktykę chirurgiczną, chemoprewencję z zastosowaniem tamoksyfenu oraz regularne badania kontrolne. Burzę medialną wywołała informacja o profilaktycznej mastektomii. Niezależnie od oburzenia szanownego senatora-byłego-wiceministra i rzesz internautów profilaktyczna mastektomia i usunięcie przydatków to dość powszechnie stosowane u nosicielek mutacji BRCA1 procedury. Wbrew pozorom częstszym zabiegiem jest adneksektomia, która poza efektem zupełnie oczywistym (spadek prawdopodobieństwa zachorowania na raka jajnika) zmniejsza też przy okazji znacząco ryzyko pojawienia się raka piersi.

Rak jajnika; Wikimedia; Doc James; CC BY-SA 4.0

Do niedawna usunięcie przydatków z towarzyszącą hormonoterapią zastępczą zalecało się u wszystkich nosicielek mutacji BRCA1 po 35 roku życia — inaczej niż w przypadku piersi nie istnieją obecnie niestety żadne skuteczne badania przesiewowe umożliwiające wczesne wykrycie raka jajnika. Rekomenduje się, owszem, regularnie wykonywanych badań ultrasonograficznych („celowanych”, z wykorzystaniem sondy dopochwowej) czy oceny stężenia markera Ca 125 co pół roku, jednak propozycje te okazują się być dalece niewystarczające. Raki jajnika u kobiet z mutacją BRCA1 na wczesnym etapie zaawansowania nadal wykrywa się jedynie u 10% pacjentek. W Polsce na profilaktyczne usunięcie przydatków zgadza się 85% nosicielek. Najnowsze badania zaostrzają zresztą linię postępowania, sugerując, że zabieg powinno się przeprowadzać jeszcze wcześniej:

Nosicielki mutacji BRCA1 powinny mieć profilaktycznie usuwane jajniki przed 35 rokiem życia – zwlekanie z operacją wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów.

Profilaktyczna mastektomia skutkuje zmniejszeniem ryzyka rozwoju raka piersi o 90-95% (zawiłości anatomii gruczołu piersiowego przyczyniają się to tego, że o 100% trudno mówić – w końcu niekiedy po zabiegu mogą pozostać drobne resztki utkania gruczołowego i w tych resztkowych tkankach nadal istnieje niewielkie ryzyko powstania nowotworu; czasami na przykład pierś jest zbudowana tak, że tkanka gruczołowa może sięgać dość rozlegle w głąb pach i trudno o doszczętne jej usunięcie), jednak postrzegana jest jako zabieg dużo bardziej drastyczny niż adneksektomia. W Polsce zdecydowało się nań jedynie 10% nosicielek, trzeba jednak zauważyć, że jest to też zabieg, którego oficjalne wykonanie w ramach świadczeń refundowanych jest dużo trudniejsze, chociaż wedle światowych standardów powinien być oferowany wszystkim pacjentkom w podobnej sytuacji.

Zalecenie to dodatkowo wzmacnia opublikowana w kwietniu tego roku w Annals of Oncology praca przedstawiająca wyniki dużego holenderskiego badania prospektywnego. Spośród objętych obserwacjami 570 kobiet z mutacjami BRCA1 i 2 („dwójka” wiąże się z nieco mniejszym prawdopodobieństwem zachorowania) 212 zdecydowało się na profilaktyczną obustronną mastektomię (156 z mutacją BRCA1, reszta — BRCA2), podczas gdy pozostałe (358) postanowiły pozostać przy regularnych badaniach. Czas trwania pooperacyjnej obserwacji pacjentek wynosił przeciętnie 6,3 roku. U kobiet po mastektomii nie wykryto żadnego nowego przypadku raka piersi. Kobiety z grupy poddającej się wyłącznie regularnym badaniom obserwowano przez przeciętnie 4,1 roku iw tym czasie wykryto 57 przypadków raka (trzykrotnie częściej u nosicielek BRCA1 niż BRCA2), w tym w 8 przypadkach już na etapie przerzutów do węzłów chłonnych. Jedna z nich zmarła podczas trwania badania z powodu rozległych przerzutów, u trzech kolejnych w tym czasie także rozwinęły się przerzuty odległe. Zmarły w ciągu roku od momentu wykrycia. U 6 pacjentek już podczas przeprowadzania mastektomii wykryto niedostrzeżone wcześniej kliniczne nowotwory (w jednym przypadku już z przerzutem do węzła). U jednej podczas trwania badania rozpoznano chorobę przerzutową — prawdopodobnie po wykrytym, choć obecnym już w momencie przeprowadzania mastektomii drobnym ognisku pierwotnym.

Udany przykład rekonstrukcji biustu po mastektomii; S Reefy et al; http://www.biomedcentral.com/1471-2407/10/171; CC BY-SA 2.0

Część ekspertów jako alternatywę dla prewencji chirurgicznej proponuje chemoprewencję (tamoksyfen, raloksyfen, lekarstwa z grupy modulatorów receptorów estrogenowych), jednak wyniki badań nie są jednoznaczne w kwestii skuteczności tej propozycji — część piśmiennictwa mówi o zauważalnej redukcji ryzyka u pewnego odsetka pacjentek, jednak preparaty te obciążone są też niemałą pulą działań niepożądanych, zatem ich stosowanie musi być ostrożne.

Aktualnie jedynymi rzeczywiście realnie zmniejszającymi ryzyko rozwoju raka piersi i jajnika u nosicielek mutacji BRCA1 rozwiązaniami są procedury chirurgiczne. Regularne badania potencjalnie mogą u nich przyspieszyć wczesne wykrycie nowotworów, nie są jednak tego gwarantem; nie wykluczają perspektywy poważnego leczenia chirurgicznego — przy czym mówimy tu o zabiegach rozleglejszych i bardziej okaleczających niźli te profilaktyczne, poza chirurgią mówimy też zresztą o radioterapii czy chemioterapii. Przyszłość być może przyniesie rozwiązania skuteczniejsze, być może pojawią się opcje terapii genowych, to jednak perspektywa wielu lat.

Większość wiadomości zawartych powyżej to dane powszechnie dostępne — w bibliografii wymieniłam podręczniki fachowe, jednak informacje w nich zwarte można bez większych trudności wyguglać w ciągu kwadransa. Nie zrobił tego szanowny senator-były-wiceminister. Nie zrobili – nie żebym się tego spodziewała – ulubieni katoliccy publicyści. Nie zrobiły tego rzesze zainteresowanych narządami aktorki sieciowych mędrków (ze słynnym już ze swych głupich odzywek redaktorem Ziemkiewiczem na czele) — zapewne gdyby aktorka usunęła sobie z jakichś powodów stopy, burzy medialnej by nie było, o seks wszak raczej chodziło, nie o wiedzę.

Literatura:

Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases; ed. KI Bland, EM Copeland; 4^th ed.

Rosen’s Breast Pathology; ed. PP Rosen; 3^rd ed.

Rosai and Ackerman’s Surgical Pathology; 10^th ed.

Rak piersi. Praktyczny przewodnik dla lekarzy; red. J Jassem, M Krzakowski; wyd. 1.

ONKOLOGIA. Podręcznik dla studentów i lekarzy; red. Radzisław Kordek; wyd. 4.

Substantial breast cancer risk reduction and potential survival benefit after bilateral mastectomy when compared with surveillance in healthy BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective analysis; BAM Heemskerk-Gerritsen, MBE Menke-Pluijmers, A Jager, MMATilanus-Linthorst, LB Koppert, IMA Obdeijn, CHM van Deurzen, JM Collée, C Seynaeve, MJ Hooning; Annals of Oncology 2013; 24(8):2029-35

Clinical Considerations of BRCA1- and BRCA2-Mutation Carriers: A Review; O Bougie, JI Weberpals; International Journal of Surgical Oncology 2011, Vol. 2011, 1-11

BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines; J Balmana, O Diez, IT Rubio, F Cardoso; Annals of Oncology 2011; 22 (Supplement 6): vi31-vi34

Impact of Oophorectomy on Cancer Incidence and Mortality in Women With a BRCA1 or BRCA2 Mutation. APM Finch, J Lubinski, P Møller, CF Singer, B Karlan, L Senter, B Rosen, L Maehle, P Ghadirian, C Cybulski, T Huzarski, A Eisen, WD Foulkes, C Kim-Sing, P Ainsworth, N Tung, HT Lynch, S Neuhausen, KA Metcalfe, I Thompson, J Murphy, P Sun, SA Narod; Journal of Clinical Oncology 2014; 32(15):1547-53

Risk-reducing salpingo-oophorectomy: a meta-analysis on impact on ovarian cancer risk and all cause mortality in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers; C Marchetti, F De Felice, I Palaia, G Perniola, A Musella, D Musio, L Muzii, V Tombolini, PB Panici; BMC Womens Health 2014; 14: 150

(Przypominam tylko, że patologów możecie śledzić też na fejsbuku)