Robaki i rak

Cytologia ginekologiczna; po prawej komórki nabłonka płaskiego z cechami infekcji HPV (ostro odgraniczone przejaśnienie wokół jądra komórkowego); Ed Uthman, domena publiczna

Nie od dzisiaj wiadomo, że niektóre nowotwory powiązane są ściśle z pewnymi konkretnymi czynnikami infekcyjnymi – szacuje się, że wirusy, bakterie i pasożyty przyczyniają się do rozwoju ponad 16% wszystkich nowotworów złośliwych (według głośnego raportu opublikowanego w 2012 roku w czasopiśmie Lancet Oncology). Najczęstsze i chyba najpowszechniej na tym polu znane są wirusy – chociażby wirus brodawczaka ludzkiego (HPV) leżący u podstawy rozwoju raka szyjki macicy, a przyczyniający się również do powstania nie tylko raka prącia, odbytu, czy pochwy, ale też raków gardła i jamy ustnej, HBV i HCV, czynniki etiologiczne wirusowego zapalenia wątroby silnie powiązane z pierwotnymi rakami tego narządu, EBV (wirus Epsteina-Barr) związany z rakami części nosowej gardła i chłoniakami, etc.

Wybarwione na niebiesko bakterie Helicobacter pylori wewnątrz cewy gruczołowej w żołądku; Patho, Wikipedia, CC BY-SA 3.0

Onkogenne czynniki bakteryjne są nieco mniej znane, ale nadal każdy chyba słyszał o Helicobacter pylori, która powoduje nie tylko zapalenie błony śluzowej żołądka (czy dwunastnicy), ale także walnie przyczynia się do rozwoju raka i chłoniaków tego narządu (do tego stopnia, że eradykacja tej bakterii uważana jest za istotny element terapii niektórych postaci chłoniaka żołądka), dość powszechnie oskarża się również o współudział w onkogenezie niektórych typów chłoniaków bakterie z rodzaju Chlamydia, jakkolwiek to już zapewne nieco mniej rozpowszechniona informacja. O pierwotniakach przyczyniających się do rozwoju chłoniaka Burkitta niedawno pisałam.

Spośród onkogennych czynników infekcyjnych najmniej chyba  znanymi szerszej publiczności są robaki. Hmmm… Robaki i rak… Brzmi dziwnie?

Otoczone naciekiem zapalnym jajka przywry Schistosoma haematobium w ścianie pęcherza moczowego; domena publiczna, http://phil.cdc.gov/phil/

Może troszeczkę – wszak różnorakie robactwo, które należy z organizmu wyplenić przy pomocy mniej lub bardziej kosztownych, zazwyczaj zaś przy okazji cokolwiek ekscentrycznych (mówiąc dyplomatycznie) metod celem doprowadzenia do wyleczenia nieomalże wszystkiego, to jeden z koników tzw. medycyny alternatywnej; niewiele anegdot może zresztą przebić słynny w niektórych kręgach archiwalny wątek forumowy tłumaczący jak pozbyć się robaków poprzez smarowanie chorego dziecka ciastem mniej więcej naleśnikowym (miód, mąka, woda – OK, to w sumie raczej podpłomyki niż naleśniki), do którego to mają ciągnąć robale i masowo wypełzać przez skórę wraz z chorobą (serio).

Przykładowe posty w dyskusji o wywabianiu robaków przez skórę. http://forum.gazeta.pl/forum/w,577,31128950,31128950,lamblie_a_kapiele_w_ziolach_itp_.html

Tak – w sieci można wyczytać naprawdę niezwykłe rzeczy na temat robaków 🙂 Tym razem jednak mowa o prawdziwych robakach i prawdziwych, rzeczywiście z robakami związanych, chorobach.

Dorosła przywra chińska; domena publiczna, http://www.cdc.gov/dpdx/clonorchiasis/index.html

Robakami uważanymi za najistotniejsze w kontekście onkologicznym są przywry – grupa robaków płaskich (kuzynki tasiemców), pośród tych zaś za szczególnie istotne uważa się trzy gatunki – przywrę krwi (Schistosoma haematobium) zwaną niekiedy przywrą żylną, przywrę chińską (Clonorchis sinensis) i nieco mniej znaną Opisthorchis viverrini. Te trzy właśnie przywry zostały sklasyfikowane przez IARC (International Agency for Research on Cancer) jako jednoznacznie przyczyniające się do rozwoju nowotworów, pozostałe atakujące człowieka robaki pozostają w nieco mglistym kręgu “być może” i “niewykluczone, że” (tu np. zaliczona przez IARC do kategorii 2B – możliwych karcynogenów – przywra japońska, Schistosoma japonicum) bądź też w sferze spekulacji (jak chociażby rozważana rola infekcji węgorkiem jelitowym w patogenezie niektórych białaczek).

Faktem jest, że te konkretne robaczyce nie są najczęstszymi infekcjami pośród “naszych”, krajowych zakażeń pasożytniczych – w Polsce częściej borykamy się z owsikami, glistą ludzką czy włosogłówką, jednak już w Egipcie na przykład zakażenie przywrą krwi notuje się u 37-48% populacji. Nieprzypadkowo w kraju tym rak pęcherza moczowego stanowi aż 31% wszystkich rozpoznawanych nowotworów złośliwych (najczęstszy nowotwór złośliwy u mężczyzn, u kobiet – drugi w kolejności po raku piersi), nieprzypadkowo też najpopularniejszą tam formą raka pęcherza był jeszcze do niedawna rzadszy w innych regionach rak płaskonabłonkowy (zazwyczaj najczęstszym typem raka pęcherza jest ten wywodzący się z charakterystycznego wyściełającego drogi moczowe nabłonka przejściowego) – choć powoli, być może ze względu na poprawiające się warunki sanitarne i łatwiejszy dostęp do diagnostyki i leczenia robaczyc, proporcje powoli zaczynają się wyrównywać, a nawet zbliżać do światowych standardów.

Dorosły samiec przywry z rodzaju Schistosoma (ok. 15mm długości) – w rynience wzdłuż ciała od momentu sparowania przebywać będzie nieco dłuższa samica; IcaroGustavo; domena publiczna

Dorosła przywra z rodzaju Schistosoma wewnątrz naczynia krwionośnego; http://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/gallery.html#xsection

Po tym, jak larwy przywry żyjące w wodzie (zaopatrzone w rozwidlone ogonki cerkarie) wwiercą się poprzez skórę do krwiobiegu człowieka (przy okazji często powodując stan zapalny, świąd i wysypkę – niekiedy mówi się wręcz o świądzie pływaków), wędrują do żyły wrotnej, a następnie w wątrobie dojrzewają, po czym, kopulując, wędrują dalej. Każdego dnia swojego dalszego życia samiczka składa setki jajek (a żyć może choćby i do kilkunastu lat, z najdłużej żyjącymi przypadkami liczącymi sobie lat 30). Jajeczka zaopatrzone w charakterystyczne kolce wędrują drobnymi naczyniami żylnymi do różnych narządów ze szczególnym uwzględnieniem układu moczowego (i – w mniejszym stopniu – rozrodczego). Każde jajeczko zawiera w sobie urzęsioną larwę zwaną dziwadełkiem (miracidium, tu film z miracidium wykluwającym się z jajka) wydzielającą specjalne trawiące białka enzymy, które mają ułatwić przebicie się przez ścianę pęcherza, by następnie wraz z moczem wydostać się na zewnątrz, “upolować” lokalnego mięczaka, przekształcić w cerkarię i – znów w wodzie – poszukać kolejnego człowieka. Problemem są te jajeczka, które utkną gdzieś po drodze.

Ugrzęzłe w błonie śluzowej pęcherza jajka nieustannie drażnią ją, wokół nich wzbiera naciek zapalny i rozpoczyna się włóknienie, ciągłe podrażnienie zaś powoduje, że nabłonek przejściowy zaczyna ogniskowo ulegać przemianie w bardziej odporny na urazy mechaniczne nabłonek płaski.

Otoczone naciekiem zapalnym jajko Schistosoma haematobium w ścianie pęcherza moczowego; domena publiczna; http://www.cdc.gov/dpdx/schistosomiasis/gallery.html#tissue

Przewlekłe zapalenie oraz wpływ pasożyta na układ odpornościowy z jednej strony, z drugiej – postulowany bezpośredni wpływ robaczych “wydzielin” (m.in. pochodnych estrogenowych bezpośrednio wiążących się z DNA) na komórki nabłonka powoli przyczynia się do rozwoju zmian nowotworowych w wyściółce narządu. Po latach od pierwotnej infekcji rozwija się rak.

Oczywiście pęcherz nie jest jedynym miejscem, w którym jajka mogą się “zagnieździć” – znane są przypadki zmian zlokalizowanych w obrębie żeńskich narządów rozrodczych (tu akurat najczęstszą lokalizacją jest szyjka macicy), w obrębie prostaty i pęcherzyków nasiennych, a nawet – wyrostka robaczkowego, jakkolwiek – mimo różnorakich sugestii klinicznych – tylko w przypadku zajęcia pęcherza moczowego udało się jednoznacznie udowodnić związek przyczynowo-skutkowy zakażenia przywrą i nowotworzenia.

Podbarwiona acetokarminem dorosła przywra Opisthorchis viverrini; domena publiczna; http://www.cdc.gov/dpdx/opisthorchiasis/index.html

Dorosłe przywry Opisthorchis viverrini; http://www.phsource.us/PH/HELM/PH_Parasites/Opisthorchiasis.htm

Przywra chińska i Opisthorchis viverrini to z kolei podobne do siebie głównie azjatyckie (z Opisthorchis viverrini zasiedlającą raczej południowe obszary kontynentu) przywry, których otorbione larwy (metacerkarie) trzeba spożyć. Niekoniecznie trzeba je zjeść bezpośrednio, oczywiście – zazwyczaj załapujemy się na tę wątpliwą przyjemność, zjadając niedogotowaną (niedosmażoną) lub surową rybę, w której ciało uprzednio wwierciły się nieco młodsze larwy (cerkarie) – zupełnie jak larwy przywry krwi wwiercały się w głąb organizmu człowieka; przy czym człowiek akurat nie jest wcale najczęstszym spośród żywicieli – uważa się, że w Chinach najczęstszymi dla tych przywr gospodarzami są psy i koty. W dwunastnicy, na samym początku jelita cienkiego, larwy pozbywają się swoich warstw ochronnych i poprzez brodawkę Vatera wędrują drogami żółciowymi w górę, tam dojrzewają i zazwyczaj pozostają przez resztę życia (15-25 lat – C. sinensis, ok. 10 lat – O. viverrini), niekiedy tylko, przy bardziej masywnych infekcjach (wyobrażacie sobie np. 25 000 robaków gnieżdżących się w drogach żółciowych? Nie? To spróbujcie, bo takie przypadki się zdarzają), zajmując dodatkowo pęcherzyk żółciowy czy przechodząc do przewodu trzustkowego. Składają jaja wydalane z kałem i nieustannie podrażniają zajmowane przewody żółciowe.

Sekwencja wydarzeń – od będącej żywicielem pośrednim ryby poprzez posiłek z niej i przedostanie się pasożytów do dróg żółciowych do w pełni rozwiniętego raka przewodów żółciowych zlokalizowanego w wątrobie (kliknijcie, by powiększyć obrazek); CC-BY; http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0000232

Dorosła przywra z rodzaju Opisthorchis wewnątrz przewodu żółciowego; ©2015 by the ASTMH; dozwolony użytek niekomercyjny; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2946733/

Dorosła przywra O. viverrini w obrębie wewnątrzwątrobowego przewodu żółciowego; http://www.pubcan.org/printicdotopo.php?id=3753

Z jednej strony siedzące w przewodach robaki uszkadzają wyściełający okolicę nabłonek czysto mechanicznie, poruszając się, żerując, składając jajka etc, z drugiej – jak wszystko, co organizmowi obce – generują odpowiedź zapalną ze strony układu odpornościowego, co dodatkowo przyczynia się do niszczenia komórek nabłonkowych i włóknienia wokół przewodów. W odpowiedzi na powyższe zmiany okoliczny nabłonek zaczyna się rozrastać. By dodatkowo sprawę skomplikować, same przywry także wytwarzają cały szereg substancji wpływających na tkanki gospodarza – enzymy trawienne, czynniki wzrostu, białka hamujące umieranie uszkodzonych komórek. Summa summarum – z czasem ryzyko pojawienia się złośliwego nowotworu rośnie, a spośród znanych nam raków akurat rak przewodów żółciowych (cholangiocarcinoma) jest jednym z bardziej groźnych i gorzej rokujących.

Tak obie przywry azjatyckie, jak i przywrę krwi uważa się za czynniki istotnie wpływające na rozwój nowotworów – zarówno w typowej dla nich części świata, jak i coraz częściej (w związku z podróżami i migracjami ludności tudzież z importem produktów żywnościowych) w miejscach dotąd rzadko spotykanych. A że są to robaki będące niekoniecznie może zaraz przyjaciółmi na całe życie, ale na pewno na długo – w końcu 20-30 lat to nie bagatela, mogą się okazać mało atrakcyjną niespodzianką przywiezioną bezwiednie z uroczego, niemalże zapomnianego urlopu, z którego poza fotografiami i mglistymi wspomnieniami pozostała nam robaczyca i być może rosnący już w pęcherzu czy wątrobie guz.

(Przypominam tylko, że patologów możecie śledzić też na fejsbuku)

Literatura:
Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. C de Martel, J Ferlay, S Franceschi, J Vignat, FBray, D Forman, M Plummer; Lancet Oncology 2012, 13(6): 607-15

Global burden of infection-related cancer revisited. G Danaei; Lancet Oncology 2012, 13(6):  564-565

Infection and Cancer: Global Distribution and Burden of Diseases. J-K Oh, E Weiderpass; Annals of Global Health 2014; 80 (5): 384–392

Helminths and malignancy. BJ Vennervald, K Polman; Parasite Immunology 2009, 31: 686–696

Helminths in human carcinogenesis. B Fried, A Reddy, D Mayer; Cancer Letters 2011, 305 (2): 239-249

Do helminths play a role in carcinogenesis? LA Herrera, P Ostrosky-Wegman; TRENDS in Parasitology 2001; 17 (4): 172-5

Bladder cancer and schistosomiasis. MS Zaghloul; Journal of the Egyptian National Cancer Institute 2012; 24(4): 151-9

Urinary Schistosomiasis: Review. RS Barsoum; Journal of Advanced Research 2013; 4(5): 453-9

Clonorchiasis and Cholangiocarcinoma: Etiologic Relationship and Imaging Diagnosis. BI Choi, JK Han, ST Hong, KH Lee; Clinical Microbiology Reviews 2004; 17(3): 540-52

The tumorigenic liver fluke Opisthorchis viverrini –multiple pathways to cancer. B Sripa, PJ Brindley, J Mulvenna, T Laha, MJ Smout, E Mairiang, JM Bethony, A Loukas; Trends in Parasitology 2012; 28(10): 395-407