Co z tą szyjką, czyli od wirusa do raka

Komórki nabłonka płaskiego zakażonego HPV (koilocyty) z typowym przejaśnieniem wokół jądra w cytologii ginekologicznej; E. Uthman; CC-BY-SA 2.0, https://www.flickr.com/photos/euthman/384102992

Warto może zacząć od pewnej prostej refleksji. Urzędnicy i urzędniczki, radne i radni, posłowie i posłanki (by nie wspomnieć już o osobach zajmujących ławy senatorskie) naprawdę nie muszą być ekspertami. Wcale nie oczekuję, by byli omnibusami, powiem wręcz – mają pełne prawo być ignorantami w wielu dziedzinach. Jest jednakowoż jedno małe “ale”. Niezależnie od poziomu swej ignorancji winni – pełniąc funkcje w końcu publiczne – w kwestiach pozostających poza obszarami swoich kompetencji kierować się możliwie najlepiej udokumentowanymi opiniami ekspertów. Ekspertów, dodam, którzy poza opinią własną przedstawią także merytoryczne podstawy rzeczonej, najlepiej w postaci porządnej literatury naukowej, bo też i “ekspertów” z wielką pewnością siebie wygłaszających brednie pozostające w sprzeczności z dostępną wiedzą naukową mamy w przestrzeni publicznej aż nadmiar.

O co chodzi tym razem, zapewne domyśliliście się po tytule, ale zawsze dobrze zapoznać się ze szczegółami. Otóż od dłuższego już czasu w moim mieście rodzinnym niektórzy radni nieco lepiej niż pozostali wykształceni medycznie zabiegają o to, by Gdańsk dołączył do miast finansujących swoim obywatelom (a właściwie obywatelkom, na razie bowiem polskie dyskusje na ten temat ograniczają się do dziewcząt tylko niestety) szczepienia przeciwko wirusom HPV.

Nie byłby to bynajmniej ruch w żaden sposób awangardowy. By daleko nie sięgać – od 2008 roku szczepi przeciw HPV sąsiadująca z Gdańskiem Gdynia, co przy niebagatelnym koszcie całej procedury (pełen trzydawkowy cykl szczepień to niestety spory wydatek, przekraczający 1000zł) jest dla  zainteresowanych profilaktyką zdrowotną gdynian wydatną pomocą. O swoje mieszkanki dba również Sopot. Tymczasem przedstawiciele gdańszczan jakoś się do wyasygnowania odpowiednich kwot nie kwapią, zasłaniając się “argumentami” prosto jakby ze stron antyszczepionkowych – a to deklarując brak skuteczności szczepień, a to strasząc rzekomymi powikłaniami poszczepiennymi. Wbrew danym naukowym. Wbrew opiniom ekspertów. Wbrew stanowiskom towarzystw naukowych. Antyszczepionkowe głosy sączące się z gdańskiego magistratu wzbudziły pewne oburzenie w lokalnych (i nie tylko lokalnych) środowiskach, także politycznych. Pojawiły się usprawiedliwienia i obietnice. Potem temat przycichł. Ale może warto by ruszyć go ponownie, by nieco rozjaśnić ewentualne wątpliwości.

Najczęstsze lokalizacje związanych z czynnikami infekcyjnymi nowotworów; http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1470204512701377

A to HPV właśnie; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1678810/

Czynniki infekcyjne (wirusy, bakterie i pasożyty, w tym niektóre robaki) przyczyniają się do rozwoju ponad 16% wszystkich nowotworów złośliwych. O ile pośród bakterii odgrywających rolę w onkogenezie najbardziej znanym drobnoustrojem pozostaje Helicobacter pylori, o tyle prawdziwym celebrytą wśród wirusów onkogennych jest wirus brodawczaka ludzkiego, czyli HPV. Pomimo wielkich sukcesów na polu walki ze związanym z infekcją HBV rakiem wątroby (owszem, szczepienia, moi drodzy, dobrze kombinujecie), o HBV prawie się nie mówi. Na ustach wszystkich jest HPV, być może dlatego, że przynajmniej część chorób przezeń wywoływanych może się wydawać nieco bardziej medialna niż poczciwy rak wątroby. Gdzie w końcu jakiejś tam wątrobie do macicy, nieprawdaż? Albo – choć o tym akurat jakoś mniej się mówi – sromu, prącia czy paru innych jeszcze okolicznych “drobiazgów”? A już krtań, gardło czy jama ustna zapewne w ogóle mediom nie wydają się szczególnie seksowne. Niewątpliwie najbardziej powszechnie z infekcją HPV wiązaną bohaterką anatomiczną jest szyjka macicy, szyjką zatem przede wszystkim – choć inne elementy anatomii niechybnie jeszcze na patologach się pojawią (podobnie jak kwestia szczepień dla chłopców) – się zajmijmy.

Macica zdrowej, 40-letniej kobiety; część poniżej miarki to właśnie szyjka macicy zakończona u dołu owalną, nieco bledszą tarczą z szparowatym ujściem zewnętrznym; P. Anderson; http://peir.path.uab.edu/library/picture.php?/22620

Tarcza części pochwowej szyjki macicy; http://instituteofwomenshealth.com/wp-content/uploads/2013/01/Sturgis-Anal-Intraepithelial-Neoplasia-Anal-Cancer1.pdf

Szyjka macicy to dolna, nieco wydłużona część tego narządu, a biegnący w niej kanał łączy jamę macicy z pochwą. Od przodu szyjka opiera się o pęcherz moczowy, od tyłu przylega do odbytnicy. Od strony pochwy szyjkę macicy pokrywa nabłonek wielowarstwowy płaski i ten obszar szyjki nazywamy tarczą części pochwowej szyjki macicy (niektóre czytelniczki mogły zetknąć się z taką frazą, jeśli miały kiedyś pobierane z tej okolicy wycinki do badań histopatologicznych). Stopniowo – podążając w stronę ujścia kanału szyjki – nabłonek płaski przechodzi w nabłonek gruczołowy wytwarzający śluz, który to nabłonek będzie wyścielał kanał prowadzący w górę do jamy macicy.

Nabłonek wielowarstwowy płaski (po lewej) przechodzi w nabłonek gruczołowy (po prawej); Ed Uthman, CC BY 2.0, https://www.flickr.com/photos/euthman/4796821432/

Dokładna lokalizacja przejścia pomiędzy poszczególnymi typami nabłonka zależy m.in. od wieku właścicielki narządu (granica pomiędzy nabłonkami migruje sobie z biegiem lat) i nie jest wcale pozbawiona znaczenia, w tym właśnie bowiem rejonie, tak zwanej strefie przejściowej bądź strefie transformacji, lubią umiejscawiać się zmiany nowotworowe. A najczęstszym w szyjce macicy nowotworem jest rak, konkretniej – rak płaskonabłonkowy wywodzący się z nabłonka płaskiego tarczy, raki gruczołowe są w tym rejonie dużo rzadsze. O skali problemu po części mówi podklejony wyżej “mem” partii Razem – 3000 rozpoznań, 1700 zgonów w roku. Dlaczego po części? Bo obok nowotworów inwazyjnych skrzętnie notowanych w Krajowym Rejestrze Nowotworów – tego szczytu góry lodowej – są jeszcze przecież wczesne zmiany nowotworowe, te wychwycone jeszcze przed rozpoczęciem naciekania (cytologia ginekologiczna, kochani, ważna rzecz), póki jeszcze “siedzą w nabłonku”, i wyleczone operacyjnie. To kolejne tysiące chorych.

Opowieść o raku szyjki macicy wypadałoby zresztą tak naprawdę zacząć właśnie od tych przedinwazyjnych, śródnabłonkowych zmian. A w znakomitej większości przypadków należałoby cofnąć się jeszcze kawałek wstecz i zacząć od pewnej infekcji.

HPV-16 zbliżają się do powierzchni komórek hodowlanych, szykując się do ataku (kreska – 100 nm); CC-BY; http://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1002657

Znamy około 200 typów wirusa brodawczaka ludzkiego. Roboczo dzielimy je pod względem ryzyka onkologicznego na typy niskiego i wysokiego ryzyka. Typy niskiego ryzyka przyczyniają się na przykład do rozwoju całego wachlarza brodawek skórnych, ale też i do powstawania brodawek wenerycznych (kłykcin kończystych), brodawkowatych zmian okolic anogenitalnych o niekiedy dość dramatycznej prezencji. Typy wysokiego ryzyka to te wirusy, które przyczyniają się do rozwoju nowotworów złośliwych. Spośród tych kilkunastu typów HPV najistotniejszą rolę w rozwoju raka szyjki macicy odgrywają HPV-16 i HPV-18 (uważa się je łącznie za głównych winowajców w około 70% przypadków zachorowań), choć nie należy zapominać o innych onkogennych typach wirusa, np. 31 czy 45.

Nabłonek płaski tarczy – po prawej zdrowy, po lewej zmieniony wskutek infekcji HPV, na razie w niewielkim stopniu; Ed Uthman, CC BY 2.0; https://www.flickr.com/photos/euthman/2796932803/

Sama infekcja wirusem brodawczaka nie musi jeszcze być niczym groźnym. Infekcje HPV są bardzo częste i zazwyczaj przebiegają zupełnie bezobjawowo – nie wywołują wtedy jeszcze zauważalnych zmian w komórkach i nie często wykryjemy ich podczas rutynowych badań cytologicznych. I bardzo dobrze zresztą, bo też i znakomita ich część przeminie bez śladu – połowa już przed upływem roku, niemal 90% przed upływem dwóch. Wirusy z kategorii niskiego ryzyka zazwyczaj spędzą ze swoją gospodynią nieco mniej czasu, wirusy onkogenne – raczej więcej, większość zakażeń jednak w końcu przeminie. Ale niekiedy nie znikną. Taka przetrwała infekcja, infekcja, która nie chce ustąpić, może już oznaczać początek czegoś groźniejszego.

HPV atakuje komórki nabłonka płaskiego, tego na przykład właśnie, który pokrywa tarczę części pochwowej szyjki macicy, z tym że nie atakuje dojrzałych komórek najwyższych warstw nabłonka. Woli te niedojrzałe z samego spodu – stąd prosty wniosek, że będzie potencjalnie najgroźniejszy w miejscach uszkodzeń (zrywających te powierzchowne warstwy) albo w miejscach, gdzie nabłonki podlegają regeneracji czy przechodzą jeden w drugi, jak we wspomnianej strefie przejściowej. Ten sam już wynikający z budowy szyjki szczegół może tłumaczyć dlaczego łatwiej wirusowi atakować nabłonek tarczy części pochwowej szyjki macicy niż na przykład pokryte (dodatkowo zrogowaciałym przecież) pozbawionym podobnych słabych punktów naskórkiem wargi sromowe.

Komórka nabłonkowa z cechami infekcji HPV – nieregularnych kształtów jądro z wyraźnym przejaśnieniem wokół; Manuel Medina, domena publiczna

Wraz z dojrzewaniem podstawnych komórek nabłonka wirus namnaża się, bazując na molekularnej “maszynerii” gospodyni i zmuszając dojrzewające zazwyczaj zatrzymane już w cyklu komórkowym nabłonki do nadspodziewanej aktywności. To zresztą właśnie zdolność do ingerencji w DNA zaatakowanej komórki jest przyczyną tego, co dzieje się dalej. Kiedy materiał genetyczny wirusa integruje się z DNA zainfekowanego nabłonka, komórka zaczyna produkować białka wirusowe. O części z nich mowa już była w artykule tłumaczącym jak rozpoznawać komórki zmienione przez różnorakie wirusy, który to tekst opowiadał między innymi o charakterystycznych dla zakażenia HPV “bąblastych” przejaśnieniach wokół jąder komórkowych czy nieregularnym (niczym powierzchnia rodzynka czy kulki zgniecionego papieru) obrysie jąder komórkowych w zmienionych nabłonkach zwanych koilocytami. Nie są to jednak przecież jedyne skutki infekcji. Poza zmieniającymi wygląd ofiary wirusa białkami E4, 5 i 6, powstaje także białko E7, a i E6 wcale nie uczestniczy jedynie w wytwarzaniu okołojądrowego bąbla tak łatwego do zauważenia podczas oceny cytologii ginekologicznej.

Grupka komórek nabłonka z dużego stopnia dysplazją, obraz świadczący o dużego stopnia neoplazji śródnabłonkowej, właściwie – o raku przedinwazyjnym; pod nimi zdrowa komórka nabłonkowa; Ed Uthman, CC BY 2.0; https://www.flickr.com/photos/euthman/4306966632/

Białka E6 i E7 ingerują w komórkową maszynerię chroniącą przed nowotworzeniem. E6 wiąże białko p53 nazywane niekiedy strażnikiem genomu, przyczyniając się do jego degradacji, E7 w podobny sposób unieszkodliwia RB – przy czym warto podkreślić, że tu właśnie tkwi jedna z istotnych różnic pomiędzy HPV małego i dużego ryzyka – E6 i E7 tych drugich wykazują dużo większe powinowactwo do swych “ofiar”. Oba “atakowane” białka o enigmatycznie pewnie dla części czytelników brzmiących nazwach to produkty tzw. genów supresorowych określanych też niekiedy mianem opiekuńczych,  odpowiedzialnych za stabilność genetyczną komórki. Najprościej rzecz ujmując, nie pozwalają one namnażać się komórkom o uszkodzonym DNA, na różnych poziomach blokując związki odpowiedzialne za rozpoczęcie przez komórki podziałów. A osłabione przez HPV mechanizmy kontrolne to prosta droga do nowotworu, choroby, której częścią definicji w końcu są właśnie niekontrolowane podziały komórkowe. Komórki zatem zaczynają namnażać się, nie bacząc na powoli kumulujące się mutacje i powoli zaczynają zasługiwać na miano komórek rakowych. Nie jest to proces natychmiastowy, oczywiście – trwa zwykle latami. Zmiany – dopóki ograniczone są do nabłonka – mogą się jeszcze cofnąć i wiele z nich się cofnie. Część jednak przypadków pozostanie, a część  – stopniowo zajmując kolejne warstwy nabłonka i coraz mniej przypominając komórki zdrowe – dojdzie do etapu naciekającego raka szyjki macicy.

Od lewej do prawej można obserwować narastanie zaawansowania zmian, od zupełnie zwykłego nabłonka tarczy (1), przez nasilającą się koilocytozę (2), po zmiany nowotworowe obejmujące całą grubość nabłonka (3); Ed Uthman, CC BY 2.0;https://www.flickr.com/photos/euthman/4445758838/

Ta stopniowość zmian, ich narastanie w czasie, to element kluczowy dla zrozumienia tego, jak działa współczesna profilaktyka raka szyjki. Mówię tu o cytologii ginekologicznej, przy czym koniecznie trzeba pamiętać, że jest to technika znakomita, jednak nadal jest elementem profilaktyki wtórnej – cytologia ginekologiczna, choćby najskrupulatniej nawet przeprowadzana, nie zapobiega rakowi szyjki macicy. Nie to zresztą ma na celu.

Dużego stopnia neoplazja śródnabłonkowa, HSIL, CIN3, czyli de facto rak, który jeszcze nie nacieka; wycinek tkankowy versus cytologia ginekologiczna; lunar caustic, https://www.flickr.com/photos/lunarcaustic/2967399164/

Badanie cytologiczne ma pomóc wykryć zmiany nowotworowe na możliwie wczesnym etapie, tak by ich leczenie było tak mało okaleczające, jak się da. Ma wytypować pacjentki wymagające dokładniejszej diagnostyki, czyli zwiększonej uwagi ginekologów i najprawdopodobniej pobrania wycinków z tarczy, by ocenić jak niepokojące komórki zaobserwowane w wymazie przekładają się na obraz tego, co rzeczywiście dzieje się w szyjce. W końcu na szkiełku podczas oceny badania cytologicznego widzimy tylko wymazane szczoteczką z powierzchni pojedyncze komórki i ich grupki – można z dużym prawdopodobieństwem przewidzieć co się dzieje z tkankami na miejscu, jednak nowotwór to nie tylko pojedyncze komórki, ale też ich układ architektoniczny, ich stosunek do sąsiedztwa, etc. A to już wymaga pobrania trochę większego kawałka.

Naturalny przebieg zmian prowadzących do raka szyjki macicy; NIH, National Cancer Institute; http://www.cancer.gov/types/cervical/understanding-cervical-changes

I z takiego też “kawałka” patolodzy wywnioskowują już pewne konkrety pociągające za sobą poważne niekiedy dla pacjentek konsekwencje. W przypadku zmian wczesnych (L(G)SIL, low grade squamous intraepithelial lesion, czyli zmiany śródnabłonkowe małego stopnia bądź CIN 1, małego stopnia neoplazja śródnabłonkowa, cervical intraepithelial neoplasia) ocena patologa będzie oznaczała po prostu nieco baczniejszą niż dotąd obserwację pacjentki – te zmiany dość często jeszcze same się cofają.

Naciekające wysepki i pojedyncze komórki raka szyjki; Jian-Hua Qiao; https://www.flickr.com/photos/jian-hua_qiao_md/9425959658/

A tak inwazja nowotworowa się zaczyna; http://www.jamiati.ma/Cours_En_Ligne/Documents/CH%202%20LE%20TISSU%20CANCEREUX.pdf

W przypadku zmian zaawansowanych (H(G)SIL, CIN2 lub 3) wniosek patologa będzie oznaczać konieczność interwencji chirurgicznej. Przy odrobinie szczęścia i uchwyceniu nowotworu zanim zacznie naciekać podścielisko, zanim przekroczy błonę podstawną, tę granicę  oddzielającą go od poszerzających horyzonty naczyń krwionośnych czy limfatycznych, od tkanki łącznej, od możliwości rozprzestrzenienia się nie tylko na cały narząd, ale i organy sąsiednie (pamiętacie nasze krótkie wprowadzenie anatomiczne? pęcherz moczowy i odbytnica są tuż obok), będzie to oznaczało jedynie usunięcie części szyjki – o ile całość zmienionego obszaru zostanie usunięta, o ile rak był ograniczony do nabłonka li i jedynie, może to oznaczać koniec leczenia. Jeśli nie, może się okazać niezbędne usunięcie całej macicy. Jeśli okaże się, że mamy do czynienia ze zmianą inwazyjną, niewykluczone, że – zależnie od stopnia zaawansowania – mogą się okazać niezbędne kroki dodatkowe, jak np. radio- czy chemioterapia. A choć przy najwcześniejszym etapie zaawansowania, gdy naciekanie daje się zaobserwować jedynie pod mikroskopem, ponad 90% pacjentek przeżywa, naciekanie struktur poza macicą zmniejsza szanse chorych na przeżycie dość drastycznie. Przy rozpoznaniu raka naciekającego ścianę pochwy pięć lat przeżyje zaledwie 35% kobiet.

Typy wirusów w najpowszechniejszych obecnie na rynku szczepionkach (Gardasil i Cervarix); wszystkie wymienione na grafice typy obejmuje wprowadzona niedawno szczepionka dziewięciowalentna; https://www.jci.org/articles/view/85446

Gdzie w tym wszystkim miejsce na szczepionki, od których zaczęliśmy? Otóż w przeciwieństwie do cytologii ginekologicznej szczepienia przeciwko HPV są działaniem z zakresu profilaktyki pierwotnej – to interwencja, która rzeczywiście może znakomitej części raków szyjki macicy po prostu zapobiec. Najpowszechniejsze obecnie na rynku szczepionki chronią przed najczęstszymi leżącymi u podłoża rozwoju raka typami wirusa – HPV-16 i HPV-18. Zgodnie z naszą wiedzą o patogenezie tego nowotworu powinny zatem zapobiegać mniej więcej 70% przypadków (niedawno wprowadzona na rynek szczepionka przeciwko dziewięciu typom wirusa ma podnieść ten odsetek do 90%, ale na razie cieszmy się tym, co mamy). Oczywiście, nasze możliwości weryfikacji tej wiedzy nieco ogranicza wieloletni rozwój zmian w szyjce, jednak dotychczasowe badania potwierdzają pierwotne założenia. Logika każe oczekiwać wzrostu mierzalnej skuteczności szczepień z biegiem czasu i rzeczywiście, kolejne prace pokazują nader optymistyczne wyniki, pomimo stosunkowo niewielkiej wyszczepialności (najnowsze doniesienia są naprawdę imponujące). Co więcej skuteczność szczepień potwierdzają też publikacje dotyczące innych niż rak szyjki zmian, np. kłykcin kończystych (brodawek wenerycznych) czy raka odbytu, ale to już może temat na inne teksty.

Mimo licznych badań nie znajdują też potwierdzenia rozliczne niepokoje przeciwników szczepień. Ani te dotyczące zaburzeń zatorowo-zakrzepowych, zespołu przewlekłego zmęczenia czy choćby i dolegliwości migrenowych mających rzekomo grozić zaszczepionym, ani te, wedle których szczepienia miały wiązać się z powikłaniami natury autoimmunologicznej czy neurologicznej. Nie udaje się potwierdzić obaw dotyczących zespołów bólowych, które miałyby rzekomo być konsekwencją szczepień, odporu doczekały się też antywackowe (antywackami bądź proepidemikami niekiedy nazywa się przeciwników szczepień ochronnych) oskarżenia o wywoływanie pierwotnej niewydolności jajników. EMA nie znalazła też przesłanek na potwierdzenie rzekomych powiązań szczepień z zespołem POTS. Nie udało się nawet wykazać postulowanych przez konserwatywne środowiska niebezpieczeństw, które miałaby nieść rzekomo wywołana poczuciem bezpieczeństwa poszczepiennego “rozwiązłość” (tak jakby ktoś na serio mógł przyjąć założenie, że to obawa przed HPV właśnie, a nie chociażby przed zakażeniem HIV bądź niechcianą ciążą mogła powstrzymywać młodych ludzi przed współżyciem) – jak się okazało, szczepienia przeciw HPV wcale nie zwiększały częstości ryzykownych zachowań seksualnych, zapewne zatem nie są jednak wstępem do prostytucji. Przeciwko szczepieniom przeciw HPV wytoczono ciężkie działa, ale – jak się zdaje – bezskutecznie.

Wygląda na to, że szczepionki przeciw HPV nie tylko działają, ale i są bezpieczne. Tyle że drogie, niestety. Ale leczenie nowotworów złośliwych też do tanich nie należy, a i koszta pozafinansowe nie są małe. Może więc – skoro mamy już taką możliwość – warto zapobiegać, a nie tylko wykrywać i leczyć. Tym bardziej, że mówimy o procedurze powszechnie zalecanej przez światowe towarzystwa medyczne.

Wytyczne ACOG, The American College of Obstetricians and Gynecologists; http://www.acog.org/Resources-And-Publications/Committee-Opinions/Committee-on-Adolescent-Health-Care/Human-Papillomavirus-Vaccination

(Przypominam tylko, że patologów możecie śledzić też na fejsbuku – warto tam zaglądać, bo strona jest codziennie aktualizowana)

Literatura:

PATOLOGIA znaczy słowo o chorobie. J Stachura, W Domagała; 2008/2009, wyd.2

Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. V Kumar, AK Abbas, JC Aster; 2015, 9th ed.

Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. C de Martel, J Ferlay, S Franceschi, J Vignat, FBray, D Forman, M Plummer; Lancet Oncology 2012, 13(6): 607-15

Viruses and Human Cancer. JB Liao; Yale Journal of Biology and Medicine 2006;79(3-4):115-122

Viruses and Human Cancer: From Detection to Causality. R Sarid, SJ Gao; Cancer Letters 2011;305(2):218-27

Zachorowalność i umieralność na nowotwory a sytuacja demograficzna Polski. red. A Potrykowska, Z Strzelecki, J Szymborski, J Witkowski; Rządowa Rada Ludnościowa 2014

Epidemiologic Classification of Human Papillomavirus Types Associated with Cervical Cancer. N Muñoz, FX Bosch, S de Sanjosé, R Herrero, X Castellsagué, KV Shah, PJF Snijders, CJLM Meijer; The New England Journal of Medicine 2003;348:518-527

HPV vaccination to prevent cervical cancer and other HPV-associated disease: from basic science to effective interventions. DG Lowy; The Journal of Clinical Investigation 2016;126(1):5-11

Molecular mechanisms of human papillomavirus-induced carcinogenesis. M Lehoux, CM D’Abramo, J Archambault; Public Health Genomics 2009;12(5-6):268-80

Diseases associated with human papillomavirus infection. HA Cubie; Virology 2013;445(1-2):21-34

Human papillomavirus and cervical cancer. M Schiffman, PE Castle, J Jeronimo, AC Rodriguez, S Wacholder; Lancet 2007;370(9590):890–907

Human Papillomavirus Vaccination. Committee Opinion No. 641. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2015;126:e38-43.

Present status of human papillomavirus vaccine development and implementation. R Herrero, P Gonzalez, LE Markowitz; Lancet Oncology 2015;16(5):e206-16

Next generation prophylactic human papillomavirus vaccines. JT Schiller, M Müller; Lancet Oncology 2015;16(5):e217-25

Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination programme: national surveillance data; H Ali, B Donovan, H Wand, TR Read, DG Regan, AE Grulich, CK Fairley, R Guy; British Medical Journal 2013;346:f2032

Reduction in HPV 16/18-associated high grade cervical lesions following HPV vaccine introduction in the United States – 2008-2012. S Hariri, NM Bennett, LM Niccolai, S Schafer, IU Park, KC Bloch, ER Unger, E Whitney, P Julian, MW Scahill, N Abdullah, D Levine, ML Johnson, M Steinau, LE Markowitz; HPV-IMPACT Working Group; Vaccine 2015;33(13):1608-13

Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus vaccine for the prevention of cervical abnormalities: case-control study nested within a population based screening programme in Australia. E Crowe, N Pandeya, JML Brotherton, AJ Dobson, S Kisely, SB Lambert, DC Whiteman; British Medical Journal 2014;348:g1458

Prevalence of HPV After Introduction of the Vaccination Program in the United States. LE Markowitz, G Liu, S Hariri, M Steinau, EF Dunne, ER Unger; Pediatrics 2016;Feb 22. pii: peds.2015-1968. [Epub ahead of print]

Autoimmune, neurological, and venous thromboembolic adverse events after immunisation of adolescent girls with quadrivalent human papillomavirus vaccine in Denmark and Sweden: cohort study.  L Arnheim-Dahlström, B Pasternak, H Svanström, P Sparén, A; Hviid; British Medical Journal  2013;347:f5906

Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. NM Scheller, H Svanström, B Pasternak, L Arnheim-Dahlström, K Sundström, K Fink, A Hviid; Journal of the American Medical Association JAMA 2015;313(1):54-61

HPV Vaccination and Complex Regional Pain Syndrome: Lack of Evidence. CM Weinbaum, M Cano; EBioMedicine 2015;2(9):1014-1015