Prątkiem w raka, czyli co ma gruźlica do raka pęcherza

Jasnoróżowa chmurka ziarniniaka pośród ciemnofioletowych kropek limfocytów w pęcherzu moczowym; CoRus13, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/wiki/File:BCG-induced_granulomatous_cystitis,_very_high_mag.jpg

Siedzisz sobie spokojnie przy biurku, oglądasz pod mikroskopem kolejne preparaty, popijasz herbatę. Znamię. Banał, złożone, wycięte doszczętnie. Brodawka wirusowa. Nic nowego. Wyskrobiny z jamy macicy. Faza sekrecji, bez istotnych zmian. Wycinki z pęcherza moczowego. W pęcherzu zapalenie. I ziarniniaki. Zaraz, co tu robią te ziarniniaki? Rzut oka na skierowanie. Gdzie te dane kliniczne… Ach, to te małe literki tutaj… Pacjent po leczeniu raka pęcherza moczowego. No to żadna niespodzianka, że ziarniniaki. No ale nie dla was w końcu, wam nic to przecież nie mówi (ani mówić nie musi), zatrzymajmy się więc na chwilę i pochylmy nad ziarniniakami.

Różowiutka kuleczka ziarniniaka pośród ciemnofioletowych kropek limfocytów węzła chłonnego w przebiegu infekcji Mycobacterium avium; Sanjay Mukhopadhyay, domena publiczna, https://en.wikipedia.org/wiki/Granuloma#/media/File:Granuloma_mac.jpg

Dużo słabiej odgraniczony ziarniniak w jelicie osoby cierpiącej na chorobę Crohna; CC BY-SA 3.0, https://pl.wikipedia.org/wiki/Ziarniniak#/media/File:CD_Granuloma.jpg

Ziarniniakami nazywamy guzki zapalne tworzone zazwyczaj przez makrofagi, komórki żerne, potrafiące przypominać nieco kształtem komórki nabłonkowe (stąd mówi się czasem o ziarniniakach nabłonkowatokomórkowych). Nie tylko przez nie oczywiście tworzone, ale to najbardziej chyba charakterystyczny rys i element architektoniczny naszych guzków. Mogą być bardziej zbite i ostro wydzielać się z otoczenia, jak kuleczka ze zdjęcia obok, mogą mieć luźniejszą strukturę, bardziej rozmywającą się w zapalnym krajobrazie, przez co niekiedy nieco trudniej je zauważyć. Zależnie od procesu chorobowego przebiegającego z tworzeniem ziarniniaków mogą makrofagom towarzyszyć różne inne białe krwinki, część makrofagów może przekształcać się w wielojądrzaste komórki olbrzymie, mogą się w guzkach wydzielać obszary martwicy, można się w nich wreszcie doszukiwać najrozmaitszych patogenów – bo też i nierzadko (choć nie zawsze – w końcu ziarniniaki to też jedna z cech charakterystycznych chociażby choroby Crohna) ziarniniaki potrafią powstawać w przebiegu pewnych infekcji. Poniekąd tak właśnie się dzieje zresztą w przebiegu leczenia wczesnego raka pęcherza moczowego.

To nie ukwiały, to ogniska brodawkowatego raka urotelialnego pęcherza moczowego; Roshan Nasimudeen, https://twitter.com/RoshanNasim/status/859467944429891584

Rozcięty pęcherz moczowy z rozpadającym się guzem w środku (prawa strona fotografii); CC BY-NC, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4067719/

Rak urotelialny pęcherza moczowego, zdecydowanie najczęstsza w naszej części świata (na proporcje mogą tu wpływać pewne choroby pasożytnicze) odmiana nowotworu złośliwego tego narządu, rozwija się z pokrywającego błonę śluzową większości pęcherza (i generalnie dróg moczowych) nabłonka przejściowego zwanego urotelialnym właśnie. Rak pęcherza moczowego nie jest nowotworem rzadkim – ustępuje oczywiście takim osobistościom świata onkologii, jak rak płuca (odpowiedzialny za niemal 20% wszystkich zgonów nowotworowych na świecie), rak piersi czy raki jelita grubego lub prostaty, jednak nie ma wcale daleko do podium – według danych Krajowego Rejestru Nowotworów to czwarty pod względem częstości nowotwór złośliwy dręczący polskich mężczyzn (i piąta w kolejności przyczyna męskich zgonów nowotworowych), u kobiet jest parokrotnie rzadszy, ale nadal 1400 zachorowań rocznie to nie bagatela. Biblia uropatologii, Urologic Surgical Pathology Bostwicka przedstawia go jako siódmy z kolei nowotwór złośliwy na świecie.

Komórki raka urotelialnego pęcherza moczowego z bardzo bliska; CC BY 2.0, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1310524/

Czynników jego rozwojowi sprzyjających znamy cały wachlarz, od tak powszechnych jak palenie papierosów (tak, tu też bruździ, nie tylko w płucach) po pewne produkty i półprodukty przemysłu chemicznego – stąd też mówi się niejednokrotnie o raku pęcherza w kontekście zawodowego narażenia na choroby nowotworowe. W przypadku co piątego (a według części źródeł powinno się mówić i o większym nawet odsetku) przypadku o rozwój schorzenia oskarża się kontakty branżowe z aminami aromatycznymi i wielopierścieniowymi węglowodorami aromatycznymi, przy czym mowa nie tylko o wielkiej chemii fabrycznej, o przemyśle gumowym, o produkcji barwników, etc, ale też o ciągłym kontakcie z farbami fryzjerskimi chociażby czy o drukarstwie.

Oddalamy się jednak od naszych ziarniniaków, wróćmy więc do tematu; wiemy już mniej więcej czym jest ziarniniak, wiemy co nieco o raku pęcherza moczowego, jak się jednak ma jedno do drugiego? To trochę dłuższa historia.

Jedna z brodawek kształtujących powierzchnię raka pęcherza (w średku dorobne naczynia krwionośnie); CC BY-NC 4.0, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6218121/

Jak leczyć raka pęcherza moczowego? Cóż, w pierwszej chwili zapewne leczenie nowotworów złośliwych kojarzy się wszystkim z chirurgią. Nie bez racji oczywiście – mimo coraz większych postępów w onkologii chirurgia nadal dzierży tu palmę pierwszeństwa, nie na wszystkich jednak odcinkach i nie zawsze musi wkraczać od razu. Zapewne nie muszę wskazywać palcem hematoonkologii, na polu białaczek i chłoniaków nie chirurgia rządzi przecież, ale i pośród nowotworów innych tkanek i rejonów ciała zdarzają się też takie, w których zaczynamy raczej od radio- czy chemioterapii, chirurgię rezerwując dla przypadków wyjątkowych lub nawracających. W przypadku raka pęcherza moczowego również nie od wycinania narządu zaczynamy leczenie. Och, oczywiście, trzeba co nieco wyciąć – w końcu musimy mieć z czego postawić diagnozę. Przy czym – jak zwykle – samo rozpoznanie “rak” czy nawet bardziej precyzyjne “rak urotelialny” to za mało. Ważny jest stopień zaawansowania zmiany, co w pęcherzu oznacza przede wszystkim ocenę tego, jak głęboko nasz rak zdążył już wgryźć się w ścianę narządu.

Pęcherz moczowy i jego ściana nacieczona przez docierający do warstwy mięśniowej nowotwór złośliwy na przekroju [bladder – pęcherz, cancer – nowotwór złośliwy, lining – wyściółka, muscle – mięsień]; U.S. National Library of Medicine; https://ghr.nlm.nih.gov/condition/bladder-cancer

Że niemal całość wnętrza pęcherza pokrywa nabłonek urotelialny, już wspomniałam. Dlaczego niemal? Otóż okolica szyi pęcherza moczowego, zwłaszcza w obrębie tzw. trójkąta pęcherza tworzonego przez ujścia moczowodów i wyjście cewki moczowej często – nawet u 80% kobiet, u mężczyzn dużo rzadziej – wysłana jest nabłonkiem wielowarstwowym płaskim, podobnym do nabłonka wyścielającego np. pochwę. Ale zwykle mówiąc o nabłonku pęcherza, mamy jednak na myśli nabłonek urotelialny.  Część raków do niego tylko jeszcze będzie się ograniczać – po prostu niektóre udaje się nam wyłapać zanim zaczną naciekać gdzieś głębiej. Nabłonek leży tu na błonie podstawnej, ta zaś na warstewce tkanki łącznej luźnej, w której znajdziecie liczne naczynia krwionośne, a którą nazwiemy blaszką właściwą błony śluzowej. Jeszcze głębiej znajdziemy warstwę mięśniową ściany pęcherza. Dlaczego to ważne? Że przekroczenie granicy samego tylko nabłonka, przebicie błony podstawnej i naciekanie tego, co pod nim, jest ważne, jest w miarę intuicyjnie nawet zrozumiałe. W końcu póki nowotwór siedzi ograniczony do samej tylko wyściółki pęcherza, do warstewki nabłonka oddzielonej szczelnie od głębszych warstw, nie ma jak się przedostać gdziekolwiek indziej. Nabłonek nie ma naczyń krwionośnych ani nerwów, które pozwoliłyby komórkom raka powędrować dalej, do płuc, wątroby, mózgu, te znajdują się dopiero pod błoną podstawną, po nacieczeniu której sytuacja automatycznie zaczyna wyglądać poważniej. Nadal jednak na tym etapie rozwoju nowotworu mamy jeszcze do czynienia z dobrymi rokowaniami. No i nadal możemy zwykle pozwolić sobie na leczenie zachowawcze, oszczędzające narząd. Diametralnie zmienia się to w momencie, gdy nowotwór dosięga w końcu warstwy mięśniowej ściany pęcherza i się w nią wgryza. To ten etap rozwoju raka, na którym wkracza chirurgia.

A nasze ziarniniaki to jeden z możliwych efektów leczenia zachowawczego właśnie.

Minęło już ponad czterdzieści lat od czasu, gdy w 1976 roku w Journal of Urology ukazał się pierwszy raport podsumowujący wstępne sukcesy prób leczenia wczesnego raka pęcherza przy pomocy wlewek z BCG. Tak, BCG. Nie kojarzycie tego skrótu? Rozwija się go do Bacillus Calmette-Guérin i odnosi się do atenuowanego (osłabionego) szczepu Mycobacterium bovis wykorzystywanego w powszechnie stosowanej szczepionce przeciwko gruźlicy opracowanej przez Alberta Calmette’a i Camille’a Guérina. Tej samej, którą wprowadzono do użytku już w latach dwudziestych dwudziestego wieku. Gdy na początku lat siedemdziesiątych kanadyjski urolog, Alvaro Morales rozpoczął swoje badania, nie był to wcale taki zupełnie nowatorski pomysł. Już w 1929 roku pojawiały się (na podstawie wniosków z badań autopsyjnych) przypisywane biologowi Raymondowi Pearlowi sugestie, jakoby gruźlica miała wywierać jakiś – bliżej nieokreślony – ochronny efekt przeciwko nowotworom. W latach pięćdziesiątych badania LLoyda Olda na zwierzętach potwierdziły podobny efekt szczepień BCG, przy czym ewidentnie wpływ BCG nie był bezpośredni, jeśli wyobrażacie sobie biedne osłabione prątki z zaparciem ścigające i wybijające komórki nowotworowe, to nie tędy droga. Atenuowane mikroby wydawały się raczej wspomagać układ odpornościowy mysich organizmów w walce z nowotworem.

Jeśli w tym momencie przemknął wam przez myśl termin “immunoterapia”, to jest to słuszne skojarzenie. To właśnie przodkini dzisiejszych bardziej wyrafinowanych form immunoterapii. Późniejsze – wciąż jeszcze prowadzone na zwierzętach – prace Burtona Zbara dostarczyły kolejnych dowodów – bezpośrednio podając BCG do tkanek nowotworowych, naukowiec nie tylko leczył guzy skórne u świnek morskich (czy może poprawniej – kawii domowych), ale też doprowadzał do cofania się przerzutów. Trudno się dziwić entuzjazmowi, jaki terapia BCG wzbudziła w światku naukowym. Liczne kolejne badania próbowały stosować tę samą metodę w kolejnych nowotworach, nie tylko u zwierząt. Białaczki i czerniaki, płuca i prostata, nerka i jelito grube. Wyniki bywały obiecujące, ostatecznie jednak w większości przypadków leczenie BCG nie spełniło pokładanych w nim oczekiwań, oddając pole skuteczniejszym metodom. Nie wszędzie jednak. Pęcherz moczowy pozostał na placu boju. Tu rak wciąż z szczepionką przeciwko gruźlicy przegrywa, na wczesnym zaś jego etapie rozwoju przegrywają – w porównaniu – także inne metody leczenia. Leczenie tym sposobem wczesnych, nienaciekających warstwy mięśniowej raków pęcherza to dzisiaj standard, w przypadku innych obszarów onkologii pozostaje raczej w sferze badań. Podanie chorym po przezcewkowej elektroresekcji guza wlewki dopęcherzowej z zawiesiny prątka BCG zmniejsza ryzyko wznowy i zmniejsza ryzyko progresji choroby, opóźniając moment ewentualnej utraty narządu.

W tym momencie wypadałoby przedstawić w jasny sposób co właściwie robią w pęcherzu wlewki z BCG, niestety prosta odpowiedź nie istnieje. Wiemy dobrze, że ta forma terapii się sprawdza, powstaje coraz więcej prac zajmujących się mechanizmami jej działania, brakuje nam jednak nadal jednoznacznych klarownych wyjaśnień. Innymi słowy – to skomplikowane. To, co wiemy na pewno, to to, że – jak wspomniałam – nie chodzi o bezpośredni zabójczy wpływa szczepionki na tkanki raka. Bezpośredni kontakt prątków z komórkami nabłonkowymi, w tym z tymi zmienionymi nowotworowo, wydaje się inicjować odpowiedź immunologiczną. Wielotorowo. I nawet gdyby wszystko już w temacie rozumiano, nie byłaby to prosta opowieść, bo układ odpornościowy nie jest prosty – to złożona sieć zależności, liczne komórki działające w różny sposób, wiele najrozmaitszych związków chemicznych na wiele sposobów biorących udział w sprawnej odpowiedzi immunologicznej.

“Innymi słowy – to skomplikowane” – proponowany uproszczony model mechanizmów działania BCG na komórki raka pęcherza; https://www.nature.com/articles/nrurol.2014.15

Ale na początku ważne są trzy elementy składowe. Żywe – choć osłabione – bakterie (próby z podawaniem chorym bakterii uśmierconych kończyły się porażką). Sprawny układ immunologiczny gospodarza czy gospodyni. I bliski kontakt bakterii i nabłonka. Już w parę godzin po podaniu dopęcherzowo BCG w moczu osoby leczonej pojawiają się liczne białe krwinki różnych typów – granulocyty, limfocyty, makrofagi, z czasem w moczu można wykryć też wydzielane przez nie cytokiny i chemokiny, białka wpływające na rozwój stanu zapalnego, na namnażanie i wędrówki komórek układu odpornościowego i umożliwiające komunikację pomiędzy nimi. Nasilone nacieki zapalne odnotowuje się także w obrębie ściany narządu. Baaa, tu zresztą odnotowuje się nie tylko same nacieki zapalne. To terapia, która potrafi nieźle śluzówkę pęcherza sponiewierać. Nacieki zapalne, obrzęk, nadżerki, wreszcie ziarniniaki, od których zaczęła się ta historia. Infekcje prątkowe – gruźlicze zwłaszcza, ale nie tylko – często i chętnie wiążą się z wytwarzaniem ziarniniaków, a reakcja na podanie BCG nie jest tu wyjątkiem. Słowo “sponiewierać”, którego użyłam, może sugerować, że taki obraz martwi nas i że to niedobrze, że stan błony śluzowej jest wskutek leczenia taki, jaki jest. Nic bardziej mylnego. Powodem do niepokoju byłaby raczej czysta i spokojna śluzówka jak spod igły. Zapalenie to korzystny objaw i szansa na dobrą odpowiedź na leczenie, jego brak zwiastować może brak efektów terapeutycznych. W końcu to właśnie połączone moce całego tego zapalnego towarzystwa – granulocytów i limfocytów T, makrofagów, komórek dendrytycznych i komórek NK (ang. Natural Killer – naturalni zabójcy, ładnie, prawda?) niszczą komórki raka, a że przy okazji narobią trochę bałaganu…

Ziarniniak po leczeniu BCG (duży, po prawej); Nephron, CC BY-SA 3.0, https://en.wikipedia.org/wiki/BCG_vaccine#/media/File:Granulomatous_inflammation_of_bladder_neck.jpg

Każda terapia – skuteczna zwłaszcza – niesie ze sobą ryzyko działań niepożądanych i z wlewkami BCG nie jest inaczej. Zwłaszcza że nie mówimy tu o dawce pojedynczej, a o powtarzalnych wlewkach – leczenie obejmuje całą ich serię. I BCG oczywiście niesie ze sobą ryzyko całego panelu efektów, z których się nie cieszymy wcale.

Zmiany zapalne i ziarniniaki (strzałka przy większym) w prostacie po leczeniu BCG; https://pdfs.semanticscholar.org/cd6a/ff7785799346c5608a21cfef5b4d9e9a61a7.pdf

Ziarniniaki skóry moszny w przebiegu terapii BCG; CC BY-NC-ND 4.0, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214442016301589

Częste zatem będą mniej lub bardziej nasilone infekcje dróg moczowych (ale też na przykład prostaty czy nerki), rzadziej – na szczęście – może dojść do infekcji uogólnionych. Częstomocz, krwiomocz i złe samopoczucie z objawami grypopodobnymi. Gorączka, nudności i zmiany skórne (literatura najczęściej wspomina o świądzie i wysypce). Kilka procent leczonych rezygnuje z dalszej terapii BCG z powodu działań niepożądanych. U większości pacjentów/ek na szczęście dolegliwości – choć uciążliwe – nie będą groźne, jednak u mniej niż 5% pojawią problemy poważniejsze aż do poziomu zagrażających życiu (bez obaw – w większości przypadków udaje się je skutecznie opanować). Paradoksalnie dopęcherzowa chemioterapia – mimo iż samo słowo “chemioterapia” może się wydawać przerażające (a kręgi sympatyzujące z tzw. medycyną alternatywną robią co mogą, by to wrażenie pogłębiać ku szkodzie przestraszonych chorych) – uchodzi za obarczoną mniejszym ryzykiem działań niepożądanych. Tyle że często okazuje się też mniej skuteczna niestety.

No i – skoro już mowa o skuteczności – oczywiście pewien odsetek chorych na terapię nie odpowiada. I to już niestety problem. Owszem, prowadzi się badania i szuka skutecznych alternatyw, ocenia użyteczność ewentualnej uzupełniającej chemioterapii i potencjalnych innych opcji immunoterapii, ale na końcu drogi po kolejnych niepowodzeniach prawdopodobnie stoi jednak zabieg operacyjny. Nie, nie jest to koniec świata, ale też cystektomia to już leczenie inwazyjne, zmieniające w sposób znaczący życie leczonej osoby i również obciążone pewnym ryzykiem, stąd medycyna póki może, stara się działać zachowawczo.

(Przypominam też, że patologów możecie śledzić również na fejsbuku – warto tam zaglądać, bo strona jest codziennie aktualizowana)

Literatura:

BCG terapia w leczeniu raka pęcherza moczowego nienaciekającego błony mięśniowej (NIMBC). P Kryst; Przegląd Urologiczny 2016;5(99)

Terapie dopęcherzowe u chorych na raka pęcherza moczowego – wskazania i ograniczenia. S Poletajew; Przegląd Urologiczny 2013;5(81)

Terapia BCG jako leczenie uzupełniające w leczeniu chorych na raka pęcherza moczowego. R Maranda; Przegląd Urologiczny 2010;5(63)

Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. A Morales, D Eidinger, AW Bruce; Journal of Urology 1976;116(2):180-3

Wyniki leczenia wlewkami dopęcherzowymi BCG chorych na raka przejściowokomórkowego pęcherza moczowego w stadium zaawansowania T1. A Alter, T; Demkow, P; Wiechno; Urologia Polska 2007;60(4)

Bacillus Calmette–Guerin immunotherapy for urothelial carcinoma of the bladder. TP Kresowik, TS Griffith; Immunotherapy. 2009;1(2):281–288

Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy for genitourinary cancer. NM Gandhi, A Morales, LD Lamm; BJU International 2013;112(3):288-97

History of bacillus Calmette-Guerin and bladder cancer: an immunotherapy success story. HW Herr, A Morales; Journal of Urology 2008;179(1):53-6

Immunotherapy for bladder cancer. O Fuge, N Vasdev, P Allchorne, JSA Green; Research and reports in urology 2015;7:65-79

The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer—a current perspective. G Redelman-Sidi, MS Glickman, BH Bochner; Nature Reviews Urology 2014;11:153–162

BCG: A throwback from the stone age of vaccines opened the path for bladder cancer immunotherapy. A Morales; The Canadian Journal of Urology 2017;24(3):8788-93

New Strategies in Bladder Cancer: A Second Coming for Immunotherapy. A Ghasemzadeh, TJ Bivalacqua , NM Hahn, CG Drake; Clinical Cancer Research 2016;22(4):793-801

Prognostic value of inflammation or granuloma after intravesival BCG in non-muscle-invasive bladder cancer. S Jallad, S Goubet, A Symes, T Larner, P Thomas; BJU International 2014;113(5b):E22-7

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4427258/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23517232

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26683632

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2106041

 

 

Advertisements

One thought on “Prątkiem w raka, czyli co ma gruźlica do raka pęcherza

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out /  Change )

Google photo

You are commenting using your Google account. Log Out /  Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out /  Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out /  Change )

Connecting to %s

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.